5.2. ОБЩИЕ ТЕКСТЫ ПО БИОЛОГИЧЕСКИМ ПРОДУКТАМ

3/1:50208

5.2.8. МИНИМИЗАЦИЯ РИСКА КОНТАМИНАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ИНФЕКЦИОННЫМИ АГЕНТАМИ ПРИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Настоящая общая монография приводится для информации. Данная общая монография ос-

нована на Руководстве по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефало-

патии животных через медицинские и ветеринарные лекарственные препараты

(EMA/410/01 издание 3) (Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal

spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products (EMA/410/01

rev.3).

Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE ‒ Transmissible Spongiform Encephalopathies)

представляют собой группу хронических нейродегенеративных заболеваний, характеризую-

щуюся накоплением аномальных изоформ клеточного гликопротеина (приона). Прион (prion

‒ proteinacious infectious particle, белковая инфекционная частица, или PrP ‒ prion protein,

прионный белок) представляет собой измененную изоформу белка (за счет аномальной

трехмерной структуры). Инфекционная изоформа PrP

TSE

способна превращать нормальный

белок PrPc в инфекционную изоформу, изменяя его конформацию (третичную структуру).

Аномальная изоформа РгР (PrP

TSE

) отличается от нормальной РгР (РгРc) устойчивостью к

протеазе и денатурации высокой температурой. Именно PrP

TSЕ

является инфекционным

агентом, вызывающим развитие трансмиссивной губчатой энцефалопатии.

К заболеваниям nрансмиссивной губчатой энцефалопатии относят:

– губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE);

– скрейпи овец и коз;

– хроническую изнуряющую болезнь у семейства оленьих (олени и лоси);

– трансмиссивную энцефалопатию норок, выращиваемых на фермах;

– губчатую энцефалопатию кошачьих (особенно у домашних кошек и больших животных

семейства кошачьих, содержащихся в неволе);

– губчатую энцефалопатию экзотических копытных в зоопарках.

Виды животных естественно восприимчивые к заражению агентами губчатой энцефалопа-

тии или восприимчивые к заражению путем введения внутрь, за исключением человека и

приматов, определяют как трансмиссивные губчатые энцефалопатии-релевантные виды жи-

вотных. К ним относят крупный рогатый скот, овец, коз.

У человека губчатые энцефалопатии включают различные формы болезни Крейтцфельда-

Якоба, Куру, болезнь (синдром) Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, фатальную семейную

бессонницу.

На данный момент известно три варианта возникновения прионных заболеваний: прямое за-

ражение, наследственные и спорадические (возникающие спонтанно) формы. Способность к

трансмиссии зависит от происхождения (вида животных), штамма приона, дозы, путей вве-

дения и, у некоторых видов, принимающей аллели PRNP гена в результате мутаций в гене

PRNP, обусловливающих образование PrP

TSE

из PrPC (наследственные формы). Определен-

ный комплекс естественных барьеров ограничивает межвидовое распространение трансмис-

сивной губчатой энцефалопатии, но при соответствующих условиях видовые барьеры могут

быть преодолены.

Прионная форма белка чрезвычайно стабильна и накапливается в пораженной ткани, вызы-

вая ее повреждение и, в конечном счете, гибель. Стабильность прионной формы белка озна-

чает, что прионы устойчивы к денатурации под действием химических и физических аген-

тов. Возбудитель губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE) исключительно

резистентен ко всем мерам борьбы, которые обычно инактивируют такие инфицирующие

агенты, как бактерии, вирусы, включая термическую обработку. Обычные меры инактивации

неэффективны в отношении губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE). На се-

годняшний день самым эффективным способом борьбы с губчатой энцефалопатией является

исключение из использования материалов полученных из трансмиссивных губчатых энцефа-

лопатии–релевантных видов животных. Однако, использование продуктов животного проис-

хождения необходимо для производства некоторых лекарственных препаратов, и полное ис-

ключение риска невозможно. В связи с этим, меры, принимаемые для управления риском пе-

редачи губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, сводятся к минимизации риска, а

не его исключению.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Данный раздел распространяется на все сырье и материалы, имеющие животное или челове-

ческое происхождение, используемые в процессе производства лекарственных средств и

(или) входящие в состав лекарственных средств. Рекомендации данного раздела также при-

менимы к материалам, непосредственно контактирующим с лекарственным средством или

оборудованием, используемым в производстве лекарственного средства, вследствие чего

имеется риск контаминации.

Требования к снижению риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных

устанавливают уполномоченный орган в соответствии с нормативными актами Республики

Казахстан, и критериями оценки статуса страны, установленные Всемирной организацией по

охране здоровья животных (World Organisation for Animal Health, WOAH, ранее

Международное бюро по эпизоотиям, Office International des Epizooties, OIE).

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

ИСХОДНОЕ СЫРЬЕ И ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Материалы, получаемые от из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных видов

животных, которые используют для получения активных фармацевтических субстанций,

вспомогательных веществ и адъювантов, исходного сырья, исходных материалов и реакти-

вов, используемые в производстве лекарственных средств должны быть оценены на риск пе-

редачи губчатой энцефалопатии.

В качестве источника материалов рекомендуется использовать молодых животных.

Материалы, такие как чистящие агенты, смягчители и смазывающие вещества, с которыми

контактирует лекарственное средство при стандартном технологическом процессе или на

последней стадии, или в первичной упаковке должны быть получены из производных твер-

дых жиров при строгом соблюдении физико-химических процессов, описанных в разделе 5

данной общей фармакопейной статьи.

Сырье и материалы животного происхождения, используемые в производстве лекарственных

средств, в том числе при получении посевного материала и банков клеток, должны иметь

подтверждающие документы о минимизации риска передачи губчатой энцефалопатии или

документы о результатах оценки риска передачи губчатой энцефалопатии.

ПОСЕВНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, БАНКИ КЛЕТОК И ПРОДУКТЫ ФЕРМЕНТАЦИИ

Посевные материалы и банки клеток, используемые для производства лекарственных препа-

ратов, должны быть оценены на риск передачи губчатой энцефалопатии.

Риск передачи губчатой энцефалопатии возможен для посевных материалов и банков клеток,

используемых в производстве:

– вакцинных антигенов;

– лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических процессов;

– других лекарственных препаратов, в процессе производства которых используются систе-

мы посевных материалов или банков клеток, уже утвержденных для производства компо-

нентов зарегистрированного лекарственного препарата.

Если материалы, полученные от из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных

видов животных используют в процессах получения продуктов ферментации или посевных

материалов и банков клеток, они должны полностью соответствовать требованиям норма-

тивных актов Республики Казахстан.

ПРИНЦИПЫ МИНИМИЗАЦИИ РИСКА

При наличии у производителя выбора предпочтительным является использование материа-

лов, полученных из не из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных видов жи-

вотных или из источника не животного происхождения. Использование материалов, полу-

ченных из из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных видов животных, вме-

сто материалов из не из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных видов жи-

вотных или материалов неживотного происхождения, должно быть обоснованно. Если не-

обходимо использование материалов из из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-

релевантных видов животных, должны быть приняты все необходимые меры по минимиза-

ции риска передачи губчатой энцефалопатии.

Доступные диагностические наборы для выявления губчатой энцефалопатии-инфекции in

vivo пока еще отсутствуют. Диагноз основывается на посмертном подтверждении характер-

ных мозговых повреждений при помощи гистологических данных и (или) обнаружением

PrP

TSE

при помощи Вестерн-блоттинга или иммунологических анализов. Также для подтвер-

ждения наличия инфекционного агента губчатой энцефалопатии используют введение подо-

зрительной ткани чувствительным видам лабораторных животных. Однако, из-за длитель-

ных инкубационных периодов всех агентов губчатой энцефалопатии, результаты испытаний

in vivo получают только по истечении месяцев или лет.

Способность иммунохимических испытаний к обнаружению PrP

TSE

в посмертных образцах

выявлять зараженных животных зависит от времени забора образца по отношению к сроку

заражения, типа собранной ткани, полученной инфекционной дозы в сопоставлении со сро-

ками наступления клинических проявлений болезни.

Хотя скрининг источников среди животных при помощи in vitro испытаний может предот-

вратить использование животных на поздних стадиях инкубационного периода болезни и

может обеспечить информацией об эпидемиологическом статусе данной страны или региона,

испытания, пригодные для однозначного подтверждения незараженности животного, отсут-

ствуют.

Минимизация риска передачи губчатой энцефалопатии базируется на трех взаимодополня-

ющих параметрах:

– источники заражения животного происхождения и их географическое происхождение;

– природа материала животного происхождения, используемого в производстве, и выполне-

ние процедур по предупреждению перекрестной контаминации продуктами с более высо-

ким уровнем риска;

– процессы производства, включая наличие системы обеспечения качества, гарантирующие

однородность и контролируемость продукта.

ИСТОЧНИКИ ЗАРАЖЕНИЯ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота представляет собой одну из группы забо-

леваний, которые поражают целый ряд млекопитающих. Заболевания, известные как губча-

той энцефалопатии или прионные болезни, являются следствием накопления анормальных

прионных протеинов в головном мозге и нервной системе.

В качестве источника сырья и (или) материалов, используемым при получении продуктов

для производства лекарственных препаратов, должны быть животные, пригодные для

применения в качестве продуктов питания человека и выдержавшие до и после убоя провер-

ку на соответствие требованиям Республики Казахстан или аналогичным (третья страна), за

исключением материалов, полученных от живых животных, которые должны быть признаны

здоровыми по результатам клинического обследования.

География источников заражения

Материалы от крупного рогатого скота

Всемирная организация по охране здоровья животных устанавливает критерии для оценки

состояния стран в главе Международного кодекса по охране здоровья животных от губчатой

энцефалопатии крупного рогатого скота. Страны или регионы классифицируют следующим

образом:

Категория А ‒ страны или регионы с незначительным риском губчатой энцефалопатии круп-

ного рогатого скота;

Категория В ‒ страна или регионы с контролируемым риском губчатой энцефалопатии круп-

ного рогатого скота;

Категория С ‒ страны или регионы с неопределенным риском губчатой энцефалопатии

крупного рогатого скота.

В настоящей общей монографии используют классификацию губчатой энцефалопатии круп-

ного рогатого скота, основанную на правилах Всемирной организации по охране здоровья

животных.

Животные, при наличии выбора у производителя, должны быть получены из стран с незна-

чительным риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (категория А), если ис-

пользование продуктов из стран с более высоким риском губчатой энцефалопатии крупного

рогатого скота не является оправданным. При использовании животных из стран с неопреде-

ленным риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота всегда должно быть

предоставлено обоснование.

Овцы и козы (мелкий рогатый скот)

Во многих странах мира в природе зарегистрированы клинические случаи заболевания мел-

ких жвачных животных скрейпи. В связи с тем, что губчатой энцефалопатии у овец и коз

может быть ошибочно принята за скрейпи, в качестве меры предосторожности при анализе

источников продуктов, полученных от мелкого рогатого скота, учитывается масштаб рас-

пространения в стране как губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, так и скрейпи,

а также тип тканей, из которых получены материалы.

Для овец из-за опасений, касающихся возможности заражения овец губчатой энцефалопатии

при создании стад, свободных от губчатой энцефалопатии, можно рассмотреть возможность

использования генотипов, демонстрирующих устойчивость к инфекции губчатой энцефало-

патии и (или) скрейпи. Однако, возможность того, что генотипы, устойчивые к скрейпи,

окажутся подвержены губчатой энцефалопатии (экспериментальное введение внутрь) или

атипичной скрейпи (случаи в природе), также должна быть принята во внимание. Козы яв-

ляются не достаточно изученными в отношении генотип-специфической чувствительности.

Материал от мелкого рогатого скота предпочтительно получать из стран с длительной исто-

рией отсутствия скрейпи. Если материал получен из других источников, необходимо соот-

ветствующее обоснование.

Стада крупного рогатого скота с незначительным риском губчатой энцефалопатии

крупного рогатого скота (скрытый риск)

Наиболее безопасным источником являются страны с незначительным риском (страны кате-

гории А).

В настоящее время невозможно измерить степень снижения географического риска губчатой

энцефалопатии крупного рогатого скота для коров из стад крупного рогатого скота с незна-

чительным риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (скрытый риск). Одна-

ко, предполагается, что снижение такого риска достаточно существенное. Получение мате-

риалов от изолированных стад крупного рогатого скота при оценке риска необходимо рас-

сматривать с учетом категории страны по классификации Всемирной организации по охране

здоровья животных.

ЧАСТИ ТЕЛА ЖИВОТНЫХ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЖИДКОСТИ

И СЕКРЕТЫ КАК ИСХОДНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

У инфицированных губчатой энцефалопатии животных органы и секреты имеют разный

уровень инфекционности. Если необходимо использовать материалы от из трансмиссивных

губчатых энцефалопатии-ревалентных видов животных, выбирают материалы с наиболее

низкой категорией риска.

Независимо от стадии заболевания ткани группируют в 3 основные категории в отношении

их инфекционности, представленные в таблице 5.2.8.−1.:

Таблица 5.2.8.−1. ‒ Категории тканей животных в отношении их инфекционности

Категория IА

Ткани с высокой инфекционностью

Ткани центральной нервной системы, которые достигают высоких

титров инфекционности на поздних стадиях губчатой энцефалопатии,

и некоторые ткани анатомически связанные с центральной нервной

системой

Категория IB

Ткани с низкой инфекционностью

Периферические ткани с положительными тестами на инфекцион-

ность и (или) PrP

TSE

по меньшей мере на одну форму губчатой энце-

фалопатии

Категория IC

Ткани с неопределяемой инфекционностью

Ткани, при исследовании которых на инфекционность отсутствовала

какая-либо определяемая инфекционность и (или) были отрицатель-

ные результаты PrP

TSE

Ткани категории IА и материалы, полученные из них, не должны использоваться в производ-

стве лекарственных препаратов, за исключением случаев, когда возможность их использова-

ния обоснована (см. раздел 4).

Несмотря на то, что в группе тканей с низкой инфекционностью (категория IВ) почти всегда

имеются некоторые ткани с более низким уровнем риска (например, кровь) по сравнению с

другими (например, лимфоретикулярные ткани), данные об уровнях инфекционности этих

тканей слишком ограничены, чтобы выделить в этой категории подкатегории с различным

уровнем риска. Также очевидно, что отнесение определенной ткани к той или иной катего-

рии может зависеть от заболевания или вида животных, и подлежит пересмотру по мере по-

явления новых данных.

Категории в таблице 5.2.8.−1 являются ориентировочными, поэтому важно отметить следу-

ющие пункты:

– В определенных ситуациях может произойти перекрестная контаминация тканей с различ-

ной категорией инфекционности. На вероятность риска будут влиять условия получения

тканей, в частности, наличие контакта тканей с низкой инфекционностью или тканей с

неопределяемой инфекционностью (категории IВ и IС) с тканями с высокой инфекцион-

ностью (категория IА). Степень перекрестной контаминации некоторых тканей может

быть увеличена, если в процессе убоя зараженных животных используют проникающие

или непроникающие процедуры разрушения головного мозга и (или) распиливания голов-

ного или спинного мозга. Риск перекрестной контаминации будет меньше при заборе био-

логических жидкостей организма с минимальным повреждением ткани и удалении кле-

точных компонентов, и при сборе эмбриональной крови без контаминации другими ма-

теринскими или эмбриональными тканями, включая плаценту, амниотическую и алланто-

исную жидкости. Перекрестную контаминацию определенных тканей с тканью категории

IА очень трудно или не возможно предотвратить (например, череп). Это должно быть

учтено при оценке риска.

– Для определенных классов материалов используемая техника убоя с разрушени-

ем/распиливанием может быть критична для снижения потенциального риска из-за веро-

ятности попадания частиц мозга в периферические органы, в частности, в легкие. Техника

разрушения/распиливания должна быть описана, также как и процедуры удаления тканей

с высокой инфекционной активностью. Должны быть подробно описаны процедуры сбора

тканей/органов животных, подлежащих использованию, и принимаемые меры по пре-

дупреждению перекрестной контаминации материалом более высокого риска.

– Риск контаминации органов и тканей потенциально опасными в отношении губчатой энце-

фалопатии крупного рогатого скота материалами центральной нервной системы при ис-

пользовании для убоя крупного рогатого скота техники оглушения зависит от следующих

факторов:

– количественное содержание инфекционных возбудителей губчатой энцефалопатии

крупного рогатого скота в мозгу умерщвленного животного;

– степень повреждения головного мозга;

– диссеминация (уровень загрязнения) кусочками головного мозга тела животного.

Указанные факторы следует оценивать во взаимосвязи с источником происхождения живот-

ных по классификации, возрастом животных в случае использования крупного рогатого ско-

та и посмертными исследованиями крупного рогатого скота с помощью валидированных ме-

тодик.

Основные принципы, описанные выше, также применимы к овцам и козам. Риск возникно-

вения перекрестной контаминации будет зависеть от некоторых дополнительных факторов,

включая:

– меры, предпринятые для предупреждения контаминации во время сбора тканей;

– уровень контаминации (количество контаминирующих тканей);

– количество и тип материалов, собираемых одновременно.

Производители должны оценивать риск с учетом вероятности перекрестной контаминации.

Обобщенные современные данные о распределении инфекционности и PrP

TSE

у коров с губ-

чатой энцефалопатии крупного рогатого скота и у овец и коз со скрейпи представлены в таб-

лицах, приведенных в Приложении к данной общей монографии. Информация в таблицах

основана исключительно на наблюдениях за случаями заболеваний в природе или экспери-

ментальном инфицировании при заражении во внутрь (у крупного рогатого скота), и не со-

держит в себе данных о моделях, использующих штаммы губчатой энцефалопатии, адапти-

рованные к экспериментальным животным, так как пассажи могут значительно и непредска-

зуемо изменить их фенотип в сравнении с имеющимися в природе возбудителями заболева-

ния.

При оценке риска необходимо учитывать классификацию тканей, приведенную в таблицах

Приложения к данной общей монографии.

ВОЗРАСТ ЖИВОТНЫХ

В качестве источника материалов рекомендуется использовать молодых животных, посколь-

ку инфекционная активность при губчатой энцефалопатии у крупного рогатого скота нарас-

тает в инкубационный период, длящийся нескольких лет. Дополнительно следует отметить,

что возрастные критерии зависят также от географического происхождения. Возраст являет-

ся более важным показателем для материалов из стран, где риск выше (страны категорий B и

C), чем в странах с низким риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (страны

категории A).

ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ПРОЦЕСС

Оценка общего снижения возможного риска в лекарственных препаратах в отношении губ-

чатой энцефалопатии должна проводиться с учетом мер по контролю:

– источника сырья/исходных материалов;

– производственного процесса.

Контроль источников материалов является очень важным критерием по обеспечению прием-

лемой безопасности продукта, вследствие имеющихся данных о резистентности возбудите-

лей губчатой энцефалопатии к большинству инактивирующих процедур.

Контроль производственного процесса и его серийности (то есть формирование серий, раз-

деление партий, процедуры очистки между производством разных серий) должен осуществ-

ляться в рамках соответствующей системы обеспечения качества.

Необходимо выполнять процедуры, обеспечивающие прослеживаемость материалов, прове-

дение внутренних аудитов и аудитов поставщиков сырья/исходных материалов.

Определенные технологические процедуры могут значительно снизить риск контаминации

губчатой энцефалопатии, например, процедуры, используемые при производстве материалов

из жиров (см. раздел 5 данной общей монографии). Так как жесткая обработка не может

быть применена ко многим материалам, процессы физического удаления материала, обога-

щенного прионами, такие как осаждение и фильтрация, более приемлемы, чем химическая

обработка. Должно быть представлено описание производственного процесса, включая

внутрипроизводственный контроль, а также обсуждены меры, позволяющие снизить или ис-

ключить контаминацию губчатой энцефалопатии. В случае участия в производственном

процессе нескольких производственных площадок, должны быть четко указаны стадии, вы-

полняемые на каждой площадке. Должны быть описаны все принимаемые меры по обеспе-

чению мониторинга исходного материала каждой производственной серии.

Процесс очистки. Процедура очистки технологического оборудования может быть трудно-

валидируемой на способность удаления агентов губчатой энцефалопатии. Имеются сообще-

ния о том, что после работы с препаратами с высоким титром возбудителей губчатой энце-

фалопатии количество возбудителей инфекции, поддающееся обнаружению, может быть ад-

сорбировано на поверхности нержавеющей стали. Удаление всех адсорбированных белков

при помощи 1 М раствора натрия гидроксида или хлорсодержащих дезинфектантов (напри-

мер, 20 000 ррm хлора в течение 1 ч) считается приемлемым методом в случаях, когда обо-

рудование, подвергшееся воздействию потенциально контаминированного материала, не

может быть заменено. Мягкая обработка щелочью предельной концентрации или стабилизи-

рованной хлорной известью в комбинации с моющими средствами, проводимая при задан-

ных температурах, показывает способность удаления прионов, как и в классических проце-

дурах очистки с использованием натрия гидроксида и хлора.

Появившаяся система, основанная на обработке парами водорода пероксида, также эффек-

тивна для инактивации возбудителей губчатой энцефалопатии. Такие новые процедуры бо-

лее совместимы с деликатными материалами и могут быть пригодны для практического ис-

пользования.

Если при производстве продукции используют материалы с риском губчатой энцефалопатии,

должны быть введены в действие процедуры очистки, в том числе меры контроля, для ми-

нимизации риска перекрестной контаминации между производственными сериями. Это осо-

бенно важно, если материалы из разных категорий риска обрабатывают на том же заводе и

том же оборудовании. Если при производстве продукта используют материалы категории

IА, должно быть применено специальное оборудование, при отсутствии других указаний.

Для разработки и утверждения новых процедур дезактивации необходимы дальнейшие ис-

следования с целью снижения риска перекрестной контаминации материалов и оборудова-

ния, которые несовместимы с процедурами, рекомендованными ВОЗ.

Валидация процедур удаления и (или) инактивации. Исследования по валидации проце-

дур удаления и (или) инактивации губчатой энцефалопатии трудно поддаются оценке. Необ-

ходимо принимать во внимание природу материала и его применимость в естественном со-

стоянии, дизайн исследования (включая уменьшение масштаба технологических процессов)

и методики обнаружения возбудителя (in vitro или in vivo). В настоящее время проведение

работ по валидации не требуется. Однако, если имеются утверждения о безопасности про-

дукта в отношении губчатой энцефалопатии, основанные на способности производственных

процессов удалять или инактивировать возбудителей губчатой энцефалопатии, они должны

быть подтверждены соответствующими экспериментальными исследованиями.

Процесс производства, по возможности, должен быть разработан с учетом имеющейся ин-

формации о методах, считающихся пригодными для инактивации или удаления возбудите-

лей губчатой энцефалопатии.

Для некоторых видов продукции, у которых валидированный процесс удаления и (или) инак-

тивации затруднен в применении, может потребоваться оценка, которую следует основывать

на исходном материале и любых опубликованных данных о риске губчатой энцефалопатии.

ОЦЕНКА РИСКА МАТЕРИАЛОВ ИЛИ СУБСТАНЦИЙ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО

ПРИМЕНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ПРОИЗВОДСТВЕ И ИЗГОТОВЛЕНИИ ЛЕКАР-

СТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Всесторонняя оценка риска для лекарственного препарата, должна содержать оценку риска

для всех материалов, полученных от трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных

видов животных, и, по возможности, оценку снижения содержания возбудителей губчатой

энцефалопатии или их инактивации на технологических стадиях производства субстанции

для фармацевтического применения или готового продукта и должна показать, что все фак-

торы риска губчатой энцефалопатии были учтены и, по возможности, риск был мини-

мизирован.

Выбор и обоснование порядка контроля материала, полученного от из трансмиссивных губ-

чатых энцефалопатии-релевантных видов животных осуществляется производителем с уче-

том последних данных научно-технического прогресса. Окончательное решение о соответ-

ствии установленным требованиям принимает уполномоченный орган.

ОЦЕНКА СООТНОШЕНИЯ ПОЛЬЗА‒РИСК

Для решения вопроса о приемлемости лекарственного средства, содержащего материалы,

полученные от из трансмиссивных губчатых энцефалопатии-релевантных видов животных,

или в производстве которого используют материалы животного происхождения, необходимо

учитывать следующие факторы:

– путь введения лекарственного препарата;

– количество материала животного происхождения, входящего в состав лекарственного

средства;

– максимальная терапевтическая доза (суточная доза и продолжительность лечения);

– показания к применению лекарственного препарата и его клиническая эффективность;

– наличие видового барьера.

Ткани с высокой инфекционностью (ткани категории IА) и продукты, полученные из них, не

должны использоваться в производстве лекарственных средств, исходных материалов для

них и полупродуктов (включая активные фармацевтические субстанции, вспомогательные

вещества и реактивы), при отсутствии другого обоснования. Их применение в производстве

активных фармацевтических субстанций допускается в исключительных обстоятельствах,

если представлены:

‒ надежное обоснование необходимости их использования;

‒ положительная оценка соотношения польза-риск согласно предполагаемому применению.

Субстанции для фармацевтического применения, производимые из материалов категории

IА, если их использование обосновано, должны быть получены от животных из стран с не-

значительным риском (категория А).

ПОЛОЖЕНИЯ ПО ОТДЕЛЬНЫМ МАТЕРИАЛАМ

КОЛЛАГЕН

Коллаген представляет собой фибриллярный белковый компонент соединительной ткани

млекопитающих, который получают из костей, шкур и кожи, спилок шкур, связок и сухожи-

лий.

Документация для коллагена, подтверждающая соответствие требованиям данного раздела,

должна быть представлена с учетом положений всех разделов. Кроме того, должно быть рас-

смотрено следующее.

– Для коллагена, полученного из костей, применяют требования, установленные для же-

латина (см. ниже). Однако, в процессе производства коллагена, в отличие от производства

желатина, вероятна более низкая возможность инактивации прионов, поэтому источник

получения материала является более критичным по риску передачи губчатой энцефалопа-

тии.

– Коллаген, произведенный из таких тканей, как шкура, кожа, связки и сухожилия, обыч-

но не обладает существенным риском в отношении губчатой энцефалопатии, если воз-

можность контаминации потенциально зараженными материалами, например попадание

крови и (или) тканей центральной нервной системы, при их заготовке исключена. Поэто-

му шкуры представляют более безопасное сырье для имплантатов человека, полученных

из коллагена. Вместе с тем, перекрестное загрязнение мозговой тканью, произошедшее во

время убоя и высохшее у поверхности кожи, устранить трудно, что представляет допол-

нительный аспект, требующий учета при оценке безопасности данного исходного матери-

ала.

Процесс производства коллагена может включать несколько общих стадий с получением же-

латина, например, обработка щелочью, натрия сульфатом, кальция гидроксидом и натрия

гидроксидом или ферментативная обработка. Тем не менее, даже эти общие стадии могут

различаться по продолжительности и значениям рН, что может привести к существенным

различиям в их инактивирующей способности. Для поддержания безопасности продукта в

процессе производства коллагена должен присутствовать этап оценки риска, базирующийся

на сходстве этапов обработки коллагена и инактивации желатина. Кроме этапов обработки

существуют также различия в конечном использовании материала и, следовательно, в их

оценке риска; в то время как желатин широко используется для приема внутрь, коллаген ча-

сто применяется в форме хирургических имплантатов. Данный аспект также следует учиты-

вать при окончательной оценке риска.

ЖЕЛАТИН

Желатин представляет собой природный растворимый белок, гелеобразующий или негеле-

образующий, полученный частичным гидролизом коллагена, производимого из костей, шкур

и кожи животных.

Документация, подтверждающая соответствие желатина данному разделу общей фармако-

пейной статьи, должна быть представлена с учетом положений всех разделов.

Источники материала

Желатин, входящий в состав лекарственных средств, может быть произведен из костей или

шкур. Шкуры, при условии предупреждения во время заготовки перекрестной контаминации

потенциально зараженными материалами, представляют собой более безопасный исходный

материал, чем кости.

Шкуры как исходный материал. Шкуры, используемые для производства желатина, пред-

ставляют собой более безопасный источник материала, чем кости. При этом настоятельно

рекомендуется обеспечить условия, предупреждающие перекрестную контаминацию по-

тенциально зараженными материалами вовремя заготовки.

Кости как исходный материал. При использовании костей для производства желатина, для

обеспечения безопасности конечного продукта необходим контроль по дополнительным па-

раметрам. При получении желатина из костей крупного рогатого скота необходимо контро-

лировать качество исходных материалов и выполнять следующие условия:

 череп и позвоночник, содержащий спиной мозг, должны быть исключены из состава

сырья (исходное сырье/исходный материал) независимо от возраста и страны происхож-

дения крупного рогатого скота;

 позвонки должны быть удалены из исходного сырья/исходного материала от крупного

рогатого скота с возрастом старше 30 мес из стран с контролируемым или неопределяе-

мым риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (категории В или С);

 желатин для парентерального использования должен быть произведен из костей, полу-

ченных из стран с незначительным или контролируемым риском губчатой энцефалопатии

крупного рогатого скота (категории А и В, соответственно). Желатин для приема внутрь

может быть произведен из костей, полученных из стран с незначительным, контролируе-

мым или неопределенным риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (кате-

гории А, В и С, соответственно);

 желатин должен быть произведен одним из способов, описанных ниже.

Способы производства

Шкуры. При производстве желатина из шкур не требуется особых конкретных способов и

условий переработки, если выполняются все процедуры для предупреждения перекрестной

контаминации как при заготовке шкур, так и в ходе производственного процесса.

Кости. Если в качестве исходного материала используют кости, способ производства

будет являться вторым параметром, который будет обеспечивать безопасность желатина.

– Желатин может быть произведен из костей из источников в странах с незначительным,

контролируемым или неопределенным риском губчатой энцефалопатии крупного рогато-

го скота (категории А, В или С), с использованием в процессе производства кислот, щело-

чей или нагревания или давления.

– При проведении оценки риска должен быть принят во внимание производственный про-

цесс в соответствии с описанием в разделе 3 данной общей монографии. В валидационных

экспериментах показано, что использование в производстве желатина как кислот, так и

щелочей, позволяет инактивировать/удалять агенты губчатой энцефалопатии. Исследова-

ния показали, что дополнительная обработка костей/оссеина щелочью (рН 13) в течение 2

ч значительно повышает способность процесса производства инактивировать/удалять губ-

чатой энцефалопатии. Введение в технологический процесс стадий производства филь-

трования, ионообменной хроматографии и ультравысокотемпературной стерилизации

также повышает степень безопасности желатина.

– При стандартном щелочном способе производства для получения костной ткани (оссеин),

кости мелко измельчают, обезжиривают горячей водой и деминерализуют раствором кис-

лоты хлороводородной (не менее 4 % при рН не более 1.5) в течение не менее 2 сут. Затем

проводят щелочную обработку насыщенным раствором кальция гидроксида (рН не менее

12.5) в течение 20 сут;

– Кости крупного рогатого скота могут быть переработаны с помощью кислотного способа

(предварительная обработка кислотой), при котором оссеин вымачивается при рН не бо-

лее 3.5 в течение не менее 10 ч;

– Как к кислотному, так и к щелочному способам производства желатина применима высо-

котемпературная обработка (стерилизация) при температуре не менее 138 °С в течение не

менее 4 с;

– При производственном процессе с использованием нагревания и давления, высушенные,

измельченные и обезжиренные кости автоклавируют с помощью насыщенного пара при

давлении более 3 бар и температуре не менее 133 °С в течение не менее 20 мин, с после-

дующей экстракцией белков горячей водой.

Заключительные стадии при использовании процессов кислотной, щелочной или темпера-

турной обработки под давлением практически одинаковы и включают экстракцию желатина,

промывание, фильтрацию и концентрирование.

МАТЕРИАЛЫ ИЗ КРОВИ КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА И ЕЕ КОМПОНЕНТЫ

Эмбриональная (фетальная) сыворотка крупного рогатого скота широко используется при

работе с клеточными культурами. Фетальная сыворотка крупного рогатого скота должна

быть получена из плодов, извлеченных на скотобойнях у здоровых коров, пригодных для

употребления в пищу человеком; матка должна быть полностью удалена; эмбриональная

кровь собирается в закрытую систему для сбора крови в специально предназначенном для

этого месте или зоне в асептических условиях путем сердечной пункции.

Сыворотку новорожденных телят получают у телят в возрасте до 20 сут; сыворотку телят  у

животных в возрасте менее 12 мес. Донорскую сыворотку крупного рогатого скота получают

у животных в возрасте не более 36 мес, при этом наличие отрицательного статуса стада в от-

ношении губчатой энцефалопатии должен быть четко определено и зарегистрировано.

Во всех случаях, для предупреждения перекрестной контаминации тканями с более высоким

риском, сыворотка должна быть собрана обученным персоналом согласно определенным

процедурам, регламентируемым соответствующими нормативными документами.

С целью подтверждения соответствия материалов из крови крупного рогатого скота и ее

компонентов требованиям данной общей монографии документация на них должна быть

представлена с учетом положений разделов 2 и 4 данной общей монографии (таблица

5.2.8.−2.). Кроме того следует учитывать следующее.

Прослеживаемость

Должна быть обеспечена прослеживаемость каждой серии сыворотки или плазмы до ското-

бойни. У скотобоен должны храниться списки ферм, откуда поступили животные. Если сы-

воротка получена у живых животных, для каждой серии сыворотки должны вестись записи,

обеспечивающие прослеживаемость ее происхождения с соответствующей фермы.

Географическое происхождение

В связи с тем, что уровень инфекционности губчатой энцефалопатии крупного рогатого ско-

та тканей крупного рогатого скота более высокий, чем в отношении скрейпи, в качестве ме-

ры предосторожности кровь крупного рогатого скота должна быть получена из стран катего-

рии А. Кровь крупного рогатого скота из стран категории В также является приемлемой при

условии, что нет риска перекрестного заражения крови тканями мозга при убое животных в

возрасте более 21 мес.

Методы оглушения

Если образцы получают от убитых животных, метод убоя играет важную роль в обеспечении

безопасности материала. Было установлено, что оглушение пистолетом с выдвигающимся

ударным стержнем с прокалыванием или без прокалывания спинного мозга, так же как пнев-

матическим ударным аппаратом, особенно с введением воздуха, может разрушить мозг и

привести к распространению тканей мозга через кровоток. Непроникающее оглушение (без

пенетрации) больше не рассматривают в качестве альтернативы оглушению с проникновени-

ем (с пенетрацией). Незначительный риск можно ожидать от электронаркоза, но даже это не

обеспечивает полную безопасность, потому что, в случае неудачи, животные, возможно, бу-

дут подвергнуты дополнительному оглушению. Методы оглушения должны быть описаны в

процессе сбора крови крупного рогатого скота.

Всегда, когда при убоях в странах с контролируемым губчатой энцефалопатии крупного ро-

гатого скота (BSE) риском (категория В) возможен риск перекрестного заражения крови тка-

нью мозга, должны применяться такие меры безопасности как ограничение возраста скота и

(или) уменьшение содержания инфекционных агентов в процессе производства.

Возраст

Для стран с контролируемым риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота

(BSE) (категория B), в качестве меры безопасности для крови КРС и ее компонентов приме-

няют ограничение возраста до 21 мес, если производство не предполагает существенного

снижения содержания агентов губчатой энцефалопатии. Возрастное ограничение до 30 мес

считается достаточным для компонентов крови, если значительное снижение содержания

агентов губчатой энцефалопатии можно продемонстрировать, как описано ниже.

Снижение содержания губчатой энцефалопатии агентов в процессе производства

Возможность производственного процесса уменьшать/устранять агенты губчатой энцефало-

патии для компонентов крови должна быть оценена в экспериментальных исследованиях.

Оценка может быть основана на собственных или литературных данных, в случаях, когда

можно показать их актуальность для конкретного производственного процесса. Если невоз-

можно сделать вывод о сопоставимости способностей к снижению, производителям реко-

мендуется провести исследования по конкретным продуктам. Исследования с использовани-

ем биохимических анализов могут быть достаточными, если есть научные доказательства,

что анализы коррелируют с данными об инфекционности. В исследованиях, изучающих

риски, связанные с использованием крови, загрязненной тканями мозга, могут быть исполь-

зованы препараты, полученные из головного мозга.

Таблица 5.2.8.−2.– Концепция для определения соответствия требованиям крови КРС/сыворотки и ее компонентов

Продукт

Феталь-

ная сыво-

ротка

крупного

рогатого

скота

Донор-

ская те-

лячья

сыво-

ротка

Донорская

сыворотка

крупного

рогатого

скота взрос-

лого живот-

ного

Телячья

сыворотка

Взрослая

сыворотка

крупного

рогатого

скота

Сыворот-

ка/плазма/ компо-

ненты сыворотки

крупного рогатого

скота взрослого

животного

Компоненты

сыворотки

крупного ро-

гатого скота

взрослого

животного

Компоненты

сыворотки

крупного рога-

того скота

взрослого

животного

Географическое

происхождение

крупного рога-

того скота

Категория

А и В

Катего-

рия

А и В

Категория

А и В

Категория

А и В

Категория

Категория В

Категория А

Категория В

Возраст крупно-

го рогатого ско-

та

Еще не-

рожденный

< 1 го-

да

< 36 мес

< 1 года

Не ограни-

чен

< 21 мес

Не ограни-

чен

< 30 мес

Забой/ пере-

крестная конта-

минация крови

материалами

центральной

нервной систе-

мы

Нет риска перекрестной контами-

нации

Риск перекрестной контаминации

Доказательство

снижения со-

держания прио-

нов в процессе

производства

Нет

Да

Примечания:

Если источник из стран категории В, то крупный рогатый скот должен быть из четко определенных и документированных стад.

Более старший возраст может быть разрешен, если перекрестное загрязнение крови материалами центральной нервной системы исключено

(например, халяльный убой).

Доказательство снижения содержания прионов может не требоваться, если перекрестное загрязнение крови материалами центральной

нервной системы исключено (например, халяльный убой).

МАТЕРИАЛЫ ИЗ ТВЕРДОГО ЖИРА

Твердый жир получают из тканей подкожных, брюшных и межмышечных областей и костей.

В качестве исходного материала для изготовления производных жира используют твердый

жир, соответствующий санитарным правилам, касающихся субпродуктов животного проис-

хождения, не предназначенных для употребления человеком.

Безопасным в странах c неопределенным риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого

скота является жир с максимальным количеством нерастворимых примесей в 0.15 % и про-

дукты из такого жира. Материалы, полученные из такого твердого жира, глицерин и жирные

кислоты, не представляют риск в отношении передачи губчатой энцефалопатии в случае ис-

пользования в производственном процессе жестких условий обработки.

Материалы, произведенные при использовании следующих технологических процессов, бу-

дут соответствовать требованиям данной монографии, независимо от географического про-

исхождения и природы тканей, из которых они получены:

 трансэтерификация или гидролиз при температуре не менее 200 °С в течение не менее 20

мин под давлением (производство глицерина, жирных кислот и сложных эфиров жирных

кислот);

 омыление с помощью 12 М раствора натрия гидроксида (производство глицерина и мыла):

– серийный процесс: при температуре не ниже 95 °С в течение не менее 3 ч;

– непрерывный процесс: при температуре не ниже 140 °С, под давлением в течение не

менее 8 мин, или эквивалентная обработка;

– перегонка при температуре 200 °С.

Производные твердых жиров, произведенные в соответствии с такими условиями, не пред-

ставляют какого-либо риска в отношении передачи губчатой энцефалопатии, и, следователь-

но, соответствуют требованиям данной монографии.

Производные твердых жиров, произведенные в других условиях, должны соответствовать

требованиям данной монографии.

УГОЛЬ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Уголь животного происхождения получают путем обугливания тканей животных, таких как

кости, при температуре выше 800 °С.

Исходный материал для производства угля животного происхождения должен соответство-

вать санитарным правилам, касающихся субпродуктов животного происхождения, не пред-

назначенных для употребления человеком, при отсутствии другого обоснования. Независи-

мо от географического происхождения и природы ткани нормативные требования к углю

животного происхождения должны быть рассмотрены в соответствии с данной монографией.

Уголь, произведенный в соответствии с описанными условиями, не представляет какого-

либо риска в отношении передачи губчатой энцефалопатии, и, следовательно, будет соот-

ветствовать требованиям данной монографии. Уголь, произведенный в других условиях,

должен соответствовать требованиям данной монографии.

МОЛОКО И МАТЕРИАЛЫ ИЗ МОЛОКА

В свете современных научных знаний и независимо от географического происхождения, мо-

локо крупного рогатого скота не представляет никакого риска по заражению губчатой энце-

фалопатии.

Некоторые материалы, включая лактозу, экстрагируют из молочной сыворотки или остаточ-

ной жидкости при производстве сыра после свертывания (коагуляции). При коагуляции мо-

жет использоваться сычужный фермент телят (экстракт сычуга) или сычужный фермент, по-

лученный от других жвачных животных.

Производные коровьего молока, произведенные в описанных ниже условиях, не представля-

ют риска губчатой энцефалопатии и, следовательно, соответствуют требованиям:

– молоко должно быть получено от здоровых животных в тех же условиях, что и молоко,

пригодное для употребления человеком;

– никакие другие материалы от жвачных животных, за исключением сычужного фермента

телят, не используют при получении таких производных (например, гидролизатов казеи-

на с использованием панкреатических ферментов).

Производные молока, произведенные другим способом или с использованием производных

сычужного фермента от других видов жвачных животных, должны соответствовать требова-

ниям данной монографии.

МАТЕРИАЛЫ ИЗ ШЕРСТИ

Материалы из шерсти и волос жвачных животных, такие как ланолин и ланолиновые спирты

(спирты шерстяного воска), полученные из волос, должны соответствовать требованиям

данной монографии при условии, что шерсть и волосы получены от живых животных.

Материалы из шерсти и волос умерщвленных жвачных животных, предназначенных для

употребления в пищу, не представляют какого-либо ТГЭ (TSE) риска, если получены с ис-

пользованием в производственном процессе параметров рН, температуры и продолжитель-

ной обработки, соответствующих, как минимум, одному из указанных ниже условий:

– обработка при рН не менее 13 (первоначальная, соответствует концентрации натрия гид-

роксида не менее 0.1 М) при 60 ºС в течение не менее 1 ч. Это происходит обычно на ста-

дии щелочной обработки органического материала;

– молекулярная дистилляция при высокой температуре более 220 ºС при пониженном дав-

лении.

Материалы из шерсти, полученные в других условиях, должны соответствовать требованиям

данной монографии.

АМИНОКИСЛОТЫ

Аминокислоты могут быть получены путем гидролиза материалов из различных источников.

Исходный материал для производства аминокислот должен отвечать санитарным правилам,

касающимся субпродуктов животного происхождения, не предназначенных для потребления

человеком, при отсутствии другого обоснования.

Аминокислоты не представляют риска передачи губчатой энцефалопатии, если их производ-

ство включает следующие стадии технологического процесса:

‒ обработку материала при рН от 1 до 2, далее при рН не менее 11, с последующей термо-

обработкой при 140 ºС в течение 30 мин при давлении 3 бара;

– фильтрование полученных аминокислот после обработки;

– анализ чистоты проводится с помощью валидированной и чувствительной методики, поз-

воляющей оценить содержание всех остаточных негидролизованных макромолекул в

установленных допустимых пределах.

Аминокислоты, полученные в других условиях, должны соответствовать требованиям дан-

ной монографии.

ПЕПТОНЫ

Пептоны представляют собой частичные гидролизаты белка, полученные в результате фер-

ментативного или кислотного расщепления. Пептоны используют в микробиологических пи-

тательных средах для полноценного питания микроорганизмов, используемых в качестве по-

севного материала или в ферментерах промышленного масштаба для производства лекар-

ственных препаратов, в том числе вакцин для медицинского и ветеринарного применения.

Существует значительный интерес в использовании растительного белка как альтернативы

животного белка. Тем не менее:

– если в качестве источника белка используется желатин, то он должен отвечать требова-

ниям раздела 5.2 данной общей монографии;

– если в качестве источника белка используется казеин, то он должен отвечать требованиям

раздела 5.6 данной общей монографии;

– если в качестве источника белка используются ткани видов животных подверженных губ-

чатой энцефалопатии, то их получают от животных, пригодных для употребления в пищу

(см. раздел 2.4) с максимальным возрастом 30 месяцев для крупного рогатого скота из

стран с контролируемым риском губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (кате-

гория В). Для животных из стран с незначительным риском губчатой энцефалопатии

крупного рогатого скота (категория А) возраст животных практически не влияет на оцен-

ку риска.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Основные категории инфекционности

Приведенные ниже таблицы взяты из Руководства ВОЗ «Распределение тканей по инфек-

ционности при трансмиссивной губчатой энцефалопатии» (WHO Guidelines on Tissue

Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies) (2010).

Введенные данные соответствуют следующему:

+ – наличие инфекционности или PrP

TSE

– – отсутствие определяемой инфекционности или PrP

TSE

НИ – не исследовалось

НП – не применимо

? – неопределенная интерпретация

( ) – ограниченные или предварительные данные

[ ] – данные об инфекционности или PrP

TSE

основаны исключительно на биопробах на

трансгенных (Тg) мышах, экспрессирующих дополнительно ген PRP-кодирования, или ме-

тодах амплификации PrP

TSE

Категория IA: Ткани с высокой инфекционностью

Ткань

Крупный рогатый скот

Губчатая энцефалопатия круп-

ного рогатого скота

Овцы и козы

Скрейпи

Инфекционность

PrP

TSE

Инфекционность

PrP

TSE

Мозг

Спинной мозг

Сетчатка

НИ

Зрительный нерв

НИ

Спинальный ганглий

Ганглий тройничного

нерва

НИ

Гипофиз

–

НИ

Твердая мозговая

оболочка

НИ

Категория IB: Ткани с низкой инфекционностью

Ткань

Крупный рогатый скот

Губчатая энцефалопатия круп-

ного рогатого скота

Овцы и козы

Скрейпи

Инфекционность

PrP

TSE

Инфекционность

PrP

TSE

Периферическая нервная система

Периферические не-

рвы

[+]

Вегетативные ганглии

НИ

Лимфоретикулярные ткани

Селезенка

–

Лимфатические узлы

–

Миндалевидная железа

–

Мигательная перепон-

ка

–

[+]

Тимус

–

НИ

Пищеварительный тракт

Пищевод

–

НИ

[+]

Рубец

(только для

жвачных животных)

–

НИ

[+]

Желудок/сычуг

–

НИ

[+]

12-перстная кишка

–

[+]

Тощая кишка

–

[+]

Подвздошная кишка

Аппендикс

НП

Толстая кишка/слепая

кишка

–

Прямая кишка

НИ

Репродуктивные ткани

Плацента

–

НИ

Яичник

–

НИ

–

Матка

–

НИ

–

Другие ткани

Молочная железа/вымя

–

НИ

–

Кожа

–

НИ

–

Жировая ткань

–

НИ

Сердце/перикард

–

НИ

–

НИ

Легкие

–

НИ

–

Печень

–

НИ

–

Почки

–

[+]

Надпочечники

[+]

–

Поджелудочная железа

–

НИ

Костный мозг

[+]

НИ

Скелетные мышцы

[+]

НИ

[+]

Язык

–

НИ

[+]

Кровеносные сосуды

–

НИ

Слизистая оболочка носа

–

НИ

Слюнная железа

–

НИ

Роговица

НИ

Жидкости организма, секреты и выделения

Цереброспинальная жид-

кость

–

НИ

–

Кровь

–

Слюна

НИ

–

НИ

Молоко

–

[+]

Моча

–

НИ

–

Фекалии

–

НИ

–

НИ

Категория IC: Ткани с неопределяемой инфекционностью

Ткань

Крупный рогатый скот

Губчатая энцефалопатия

крупного рогатого скота

Овцы и козы

Скрейпи

Инфекционность

PrP

TSE

Инфекционность

PrP

TSE

Репродуктивные ткани

Яички

–

НИ

–

Предстательная железа

/придатки семенника /

семенные канатики

–

НИ

–

Сперма

–

НИ

–

Плацентарная жидкость

–

НИ

Плод

–

НИ

–

Эмбрион

–

НИ

Скелетно-мышечные ткани

Кость

–

НИ

Сухожилие

–

НИ

Другие ткани

Ткани десны

НИ

Зубная пульпа

НИ

Трахея

–

НИ

Щитовидная железа

НИ

–

НИ

Жидкости организма, секреты и выделения

Молозиво

(– )

–

( ? )

НИ

Пуповинная кровь

–

НИ

Пот

НИ

Слезы

НИ

Назальная слизь

НИ

Желчь

НИ